Hoppa till innehållet
STOCKHOLM (Nyhetsbyrån Direkt) Forskningsbolaget Alzecure Pharma, som arbetar med projekt inom Alzheimers sjukdom, ser med Alzstatinplattformen möjlighet att motverka Alzheimers sjukdom på två olika sätt. Dels genom minskad produktion av ett skadligt protein, dels genom att förändra förhållandet mellan vissa specifika amyloidbeta (Aβ) peptider i hjärnan.
"Genom att ha den dubbla påverkan kan man dels minska produktionen av det skadliga proteinet samtidigt som man kan öka mängden av de skyddande proteinen", säger Martin Jönsson till Nyhetsbyrån Direkt.
Alzecure har i prekliniska studier sett tecken på att bolagets läkemedelskandidater inom Alzstatin-plattformen kan förändra ration av amyloidbeta (Aβ) i hjärnan.
Peptiden Aβ42 uppges utgöra en essentiell del i uppbyggnaden av allt större strukturer i hjärnan som med tiden bildar amyloida plack, vilket enligt amyloidhypotesen är en orsak till utvecklingen av demenssjukdomen Alzheimers.
Samtidigt som läkemedelskandidaterna i Alzstatinplattformen verkar för att minska mängden av det skadliga Aβ42 ska den även bidra till att öka de skyddande formerna av amyloidbeta, nämligen Aβ37 och Aβ38. Siffrorna på slutet anger hur många aminosyror långt varianten av amyloidbeta är. Det sjukdomsframkallande Aβ42 handlar då alltså om en 42 stycken aminosyror lång variant.
Alzstatin-plattformen består numera av två läkemedelskandidater – ACD679 samt ACD680. Båda dessa läkemedelskandidater tillhör läkemedelsklassen gammasekretasmodulatorer som påverkar klyvningen av det skadliga Aβ42 till kortare former.
Till skillnad från de sjukdomsmodifierande läkemedlen Leqembi (lecanemab) från Bioarctic med dess partner Eisai och donanemab från Eli Lilly är läkemedelskandidaterna ACD679 och ACD680 små molekyler. En annan skillnad avser verkningsmekanismen mellan Leqembi och donanemab jämfört med Alzstatinprojekten. Medan Leqembi och donanemab riktar sig mot protofibriller och plack, strukturer som uppkommer senare i skedet vid uppbyggnaden av placken i hjärnan, inriktar sig Alzstatin-projekten tidigare i kedjan mot själva byggstenen av placken, nämligen Aβ42. Förutom denna mekanism kan även en förändrad ratio av Aβ37, Aβ38 gentemot Aβ42 minska möjligheten för Aβ42 att klibba ihop sig till allt större strukturer.
Flera vetenskapliga artiklar som har publicerats under de senaste åren stöder användningen av läkemedelsklassen gammasekretasmodulatorer inom Alzheimers sjukdom och rönen om vilken roll Aβ42, Aβ37 och Aβ38 har för sjukdomen.
En artikel i den vetenskapliga tidskriften Neurology under 2022, där professor Oskar Hansson vid Lunds universitet är en av medförfattarna, visar ett samband mellan högre nivåer av Aβ38 från prover i ryggmärgsvätska och en lägre risk för förändringar kopplat till Alzheimers sjukdom. Upptäckterna från studien uppges föreslå att gammasekretasmodulatorer kan vara ett effektivt alternativ i behandlingen av Alzheimers sjukdom.
En annan artikel som publicerats i den vetenskapliga tidsskriften Alzheimer's & Dementia under november 2021 beskriver förhållandet mellan peptiderna Aβ37/42 som en biomarkör för Alzheimers sjukdom.
Ytterligare en artikel i Chemical Science under 2022 belyser hur tre Aβ-peptider individuellt och i kombination hindrar aggregering av Aβ42 som uppges ligga bakom uppbyggnaden av plack i hjärnan. Som medförfattare till denna artikel finns ett för svenskar känt namn inom Alzheimersområdet, nämligen professor Henrik Zetterberg, men även professor Sara Linse vid Lunds universitet. Artikeln kretsar kring varianterna Aβ 37, 38 och 40. Resultaten visar att de tre kortare varianterna av amyloid-beta, individuellt och i kombination förhindrar uppbyggnaden av Aβ42.
Större molekyler inriktat mot proteinet tau, så kallade tau-antikroppar måste förutom att ta sig över blod-hjärnbarriären även ta sig in i cellens membran, vilket enligt Martin Jönsson "kan vara en utmaning". Då tau sprids senare i sjukdomsförloppet av Alzheimers sjukdom kan en väg i framtida behandlingar av sjukdomen vara att gå in i en tidigare fas av sjukdomen. Det är Alzecure Pharmas plan för Alzstatinplattformen.
Fördelarna med småmolekyler ser Alzecures ledning bland annat i att de är mer kostnadseffektiva än större bioläkemedel. Dessutom lämpar sig småmolekyler för tablettformuleringar som skulle kunna tas i hemmet.
En annan positiv aspekt är att Alzstatinplattformen till skillnad från antikroppar inte väntas komma med biverkningar i form av hjärnsvullnad (ödem) samt mikroblödningar i hjärnan (ARIA). För att undvika att drabbas av ovan nämnda biverkningar med de nya sjukdomsmodifierande behandlingarna som är på väg ut på marknaden (Leqembi och donanemab) används avbildningsdiagnostik av hjärnan såsom magnetkameraundersökningar och PET-undersökningar. Alzstatinplattformen väntas dock inte komma att medföra sådana kostsamma undersökningar.
Alzecure ser flera vägar framåt med Alzstatin-plattformen. Dels skulle bolagets läkemedelskandidater kunna sättas in som underhållsbehandling efter att sjukdomsmodifierande läkemedel såsom Leqembi (lecanemab) och donanemab gjort en första utrensning av plack. Det skulle även finnas möjlighet att utveckla en kombinationsbehandling tillsammans med en så kallad monoklonal antikropp vid behandling av tidig Alzheimers sjukdom. Ett tredje område för användning skulle kunna vara preventiv behandling av sjukdomen med utgångspunkt från till exempel genetiska riskfaktorer såsom ApoE4 eller utifrån biomarkörer. Preventiva behandlingar skulle även kunna utvärderas i familjära former av sjukdomen samt hos personer med Downs syndrom.
Enligt Martin Jönsson finns det finns få kända program inom gammasekretas-modulatorer att tillgå. Schweiziska läkemedelsjätten Roche väntas under den vetenskapliga Alzheimerskongressen CTAD som pågår mellan den 24 och den 27 oktober 2023 presentera resultat i fas 1 med läkemedelskandidaten RG6289, som alltså tillhör läkemedelsklassen gammasekretasmodulatorer. Denna presentation kommer att följas med spänning av Alzecures ledning som hoppas att Roche kan komma att bana väg med sitt projekt.
Givet positiva resultat i fas 1 med RG6289 skulle Roche för första gången ta sig in i fas 2 med den andra generationens gammasekretasmodulatorer.
Alzecure bedriver även forskning inom en annan plattform mot Alzheimers nämligen Neurorestore. Inom plattformen finns läkemedelskandidaterna ACD856 och ACD 857. Tillsammans med Alzstatinplattformen bedömer Martin Jönsson att Alzecure täcker in allt från behandling i tidig till sen fas av sjukdomsförloppet inom Alzheimers sjukdom.
Inom loppet av en timme kommer ytterligare en presentation av intresse för Alzecure att hållas under Alzheimerskongressen CTAD i oktober 2023. Den andra presentationen handlar om japanska Eisais läkemedelskandidat E2511 som kommer vara intressant för Neurorestore-plattformen.
Studien som Eisai ska presentera avser en fas 1-studie inom läkemedelsklassen TrkA-PAM, vilken har påvisat sjukdomsmodifierande egenskaper i neurodegenerativa sjukdomar. Eisais läkemedelskandidat inriktar sig mot receptorn TrkA och har påverkan på nervtillväxtfaktorer (NGF), som är små proteiner. Aktivering av NGF-signalering via TrkA har enligt forskning, som Eisai hänvisar till, potential att bli en sjukdomsmodifierande behandling. Detta då det väntas kunna återställa vissa nervcellers funktion och förbindelser i vissa neurodegenerativa sjukdomar såsom Alzheimers sjukdom.
Alzecure riktar sig med läkemedelskandidaten ACD856 förutom mot NGF-signalering via TrkA-receptorn, även mot receptorn TrkB och signalproteinet BDNF (Brain-derived neurotrophic factor). BDNF har visat sig ha en påverkan för nervcellernas hälsotillstånd och lägre nivåer av BDNF har förknippats med en snabbare kognitiv försämring och ett snabbare sjukdomsförlopp inom Alzheimers sjukdom. Genom att potentiellt både kunna påverka kognition och nervcellsfunktion och överlevnad via två receptorer istället för som Eisais läkemedelskandidat E2511, som enbart riktar sig mot en receptor, bedömer Alzecure att de har differentierat sig.
Under CTAD-kongressen kommer Alzecure att presentera prekliniska resultat för läkemedelskandidaten ACD856, inom Neurorestoreplattformen, som ska visa på läkemedelskandidatens potentiellt sjukdomsmodifierande effekt.
"Det kan potentiellt visa ytterligare sjukdomsmodifierande egenskaper", säger Martin Jönsson och uppger att studien kan visa varför det är en fördel att rikta sig mot båda receptorerna TrkA och TrkB.